免疫力之抗体产生：从无知无为 到科学抗病

在此分享《生物学概念与途径》课程的第八章教材，以助于大家对于免疫学发展有所了解，对于免疫学基本概念有所接触。人类最初并不懂免疫，而且有很多错误或似是而非的观念，在科学家前赴后继的努力下，我们才建立的现代免疫学，才能够适当运用其中部分知识改善人类健康。 免疫学研究源于人类希望抵抗传染病，也与人类对输血的实际需求有关。经过迷信、迷惑、试错等多个阶段，步履艰难、甚至犯过错误，坚持探索的严肃研究者逐渐从现象到本质，到1898年确定：抵抗传染病和输血涉及相同的核心问题--针对非我的监控和处理—同为免疫。在分子和细胞机理方面，在1900年诞生侧链学说后，对免疫球蛋白发生的诠释就不断被修改，1957年出现克隆选择学说，1960年代开始认知抗体蛋白质的结构，1970年代发现编码抗体的DNA有特殊的重组机制。

8.1 天花的预防

在两千五百年前，古希腊历史学家Thucydides（公元前460-400）在记录公元前430年流行雅典的瘟疫时，指出患病痊愈者一般不再发病、如果发病一般也不致死。基督教曾把认为第一次就不生病者是无罪者（我们今天知道是天然免疫者），而患病痊愈者当成洗清了罪恶（实际为后天免疫者）。在欧洲所谓中世纪的阶段，阿拉伯世界和伊斯兰地区的科学发展，改变了人类对传染病和免疫的宗教和迷信看法。

天花（variola, small pox）可能有上万年的历史（Riedel，2005）：在公元前一千年前的埃及木乃伊上留有天花的痕迹，中国也在公元前1122年就有天花的记载，欧洲在5世纪到7世纪间开始有天花的记载。天花曾肆虐世界，死亡率高、不死也留下失明或脸上疤痕等后遗症。18世纪欧洲天花感染率非常高，接近全部群居人口，占儿童死亡率的三分之一。

人们很早知道已患过天花的人不会再患天花。在世界上多个地区曾出现用天花病人的少量脓液接种给健康人，使后者获得免疫力。这一方法也有人告诉欧洲，但未获推广。英国驻奥斯曼帝国大使蒙太古夫人（Mary Wortley Montague，1689-1762）于1717年在伊斯坦布尔根据当地流传的方法，请使馆医生Charles Maitland（1668-1748）监督给自己儿子接种少量天花（Downie，1951）。她们回英国后，她请Maitland再给女儿接种，Maitland要求有六个医生在场。成功后，其中一位医生要求给自己的儿子接种。英国还用犯人和孤儿做过接种，有结果让皇后放心后，她再允许给王子接种，这样逐渐传开。接种少量天花既可能有效，也可能导致天花发病。

1774年，英国农民Benjamin Jesty（1737-1816）用挤奶女工的牛痘给自己妻子和两个儿子接种，成功地避免了他们患天花（Pead，2003），但他没用文字记录相应结果发表文章。乡村医生Edward Jenner（1749-1823）有相当的科学基础，因1787年确定杜鹃的行为而于1789年入选皇家学会。1796年5月14日，他从挤奶女工Sarah Nelmes手上取得牛痘接种给8岁的男孩James Phipps（1788-1853），六周后接种少量天花，Phipps完全不被感染，证明牛痘诱导免疫的成功。Jenner第一位正式发表文章报道牛痘接种的方法。1798年，Jenner总结了自己接种病例以及通过访问得到的一些回顾性病例，共23例发表专著（Jenner，1798），1799再加例子，到1801年英国有逾六百例（Jenner，1801）。Jenner还区分了真的牛痘和假的牛痘，从假牛痘获得的材料不能有效地引起对天花的免疫，真牛痘才能保证成功地诱发免疫。Jenner称牛痘为Variolae vaccinae（牛的天花），用牛痘接种导致人体对人源天花的免疫就被称为vaccine。虽然Jenner当时有一个错误，认为牛的天花来自马的炎症，但他对牛痘接种的方法做出了不可磨灭的贡献。

免疫学的发展与微生物学相关。十九世纪，法国化学家巴斯德（Louis Pasteur, 1822-1895）和德国医生柯赫（Robert Koch，1843-1910）为代表的科学家们证明传染病的病原菌学说，建立培养细菌的方法，发现重要的致病菌，发明多种传染病的疫苗（炭疽病和鸡霍乱疫苗等）（Pasteur,1881），推动了免疫学的发展。巴斯德把原来词根为牛的vaccine推广为广义的疫苗（Baxby，1999）。

接种疫苗后，人获得免疫力的原理是什么？巴斯德曾错误地认为是第一次感染过程中细菌耗尽了体内对细菌生长需要的营养成分，所以细菌不能再感染同一个人，该个体从而产生免疫力。

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本章要求阅读文献

Behring E and Kitasato S (1890). Ueber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunität und der Tetanus-Immunität bei Thieren. Deutsche medizinische Wochenschrift 16:1113-1114.（英译版The mechanism of immunity in animals to diphtheria and tetanus）

Landsteiner K (1901) Über Agglutinationserscheinungen normalen menschlichen Blutes.Wiener Klinische Wochenschrift 14:1132-1134. (英译版On the agglutination of normal human blood).

Burnet F (1957) A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection. Australian Journal of Science 20:67-68.

Hozumi N and Tonegawa S (1976) Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 73:3628-3632.

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